吴三桂已经离开四川前往汉中，此时原本已被搞定的四川又出现了反复，成都、嘉定等地又被南明永历政权残余力量所控制。先前在保宁击败刘文秀部后，吴三桂曾向朝廷首议进取成都，以为根本。即在成都省会之区，首立根本，设以重兵，有贼拒战，无贼则耕，根本既立，庶可渐次进取。顺治帝大为赞许，称赞他“真为国家久远之计”。但是顺治帝同时又表示：“大军驻扎成都，路远民稀，钱粮转运维艰，眼下不宜采取此计划。”他要吴三桂与李国翰暂回汉中，他所属的四城壮丁，移至沔县（陕西勉县附近）一带分驻。
顺治十二年（永历九年，1655年）四月，四川巡抚李国英上奏：“云南、贵州还未平定，征兵转饷，因一隅之地，而拖累数省已安之民，旷日持久，势必坐而自困。以我强大兵力，还不能平定，不是我兵不强，粮饷不足，是由封疆之臣畏难避苦，利纯功罪之念，先入于中，却把忧患都推给了陛下一人承担。”他指出，吴三桂与李国翰部现驻扎汉中，蓄锐甚久，应分道出兵，与已在湖南、两广的清军，进行首尾夹击，必歼敌之，从而彻底解决问题。因此他建议朝廷，命令吴三桂与李国翰先率兵驻镇保宁，为各路之统领，派兵先取成都，次取重庆，以扼咽喉。此举即为收滇、黔之张本。
李国英的奏言对吴三桂是很不利的，就差没直接骂他了。
吴三桂知道此份奏折的内容后，于七月十二日上疏，他声辩说，取成都为根本之计的建议，是他最早提出来的，而李国英不过是剽窃了他的思路罢了。所谓畏避等论，不知他用意何在！同时他进一步说明自己的方略，以成都为根本，将来进取滇黔皆有基，而接济亦可资一臂之力。这样，守也可守，战也可战，操掌主动权，一劳永逸。若真如李国英所说的，驻镇保宁一隅，恐非得算。同时为了表明自己的忠心与决心，他向顺治帝提出坚决要求出征，由他率领在四川的各镇官兵为前驱，进取成都、嘉定，待收复这两地后，如让他共守，他可把属下官兵家口迁入成都；如命巡抚固守，他仍带部属回汉中。他还说，目下“南方多事，狡寇狂逞”，他不能安居汉中。如“皇上不以臣为无用”，请下命令，独当一面军事，“臣何敢辞焉！”他要求朝廷早定机宜，他随时听候召遣。
看了吴三桂的奏折，顺治帝在心中还是认同的。
但做皇帝是需要些政治手腕的，不会轻易表明自己的态度。顺治帝对吴三桂与李国英两方的意见，并没有拿出一个明确态度。他将李国英的奏文交付“所司密议”，却迟迟未见拿出具体方略。不过对于吴三桂，他还是给予了安抚，他下诏称：朝廷虑及路远民稀，转运粮饷艰难，还不打算让吴三桂攻打成都，至于云贵，还要视以后的形势再定。因此，他要吴三桂安心驻扎汉中。
顺治十三年，形势基本稳定，清廷基本控制了全国。此时云贵的永历政权和东南沿海的郑成功部还在继续着抵抗。这年四月，正如都察院左副都御史魏裔介指出的：“天下民生所以不安者，以云贵有孙可望，海上有郑成功也。”足见孙、郑两人的势力与影响之大。不过令人没想到的是，次年即顺治十四年（1657年）九月，南明永历政权秦王孙可望携妻奔赴长沙，向五省经略总督洪承畴投降。顺治帝宽恕了他以往的反清行为，并且给予了很高的封赏。趁着这个大好机会，顺治帝决定最后彻底消灭永历政权。吴三桂出征贵州、云南的时机到了。
偶然中从来就存在着必然。孙可望投降原来事出有因，这南明政权虽偏安一隅，但其中却是山头林立。即使被清军追着打，形势非常危急的情况下，这内斗也从来没停止过。亲父子亲兄弟，在权力面前都难免撕破脸，非你死即我亡，更何况所谓的结义兄弟呢！孙可望投降事件还真就跟他的结义兄弟李定国有关。
当年，这两人被张献忠收为义子，也一并改姓了张。同时被收为义子的还有艾能奇、刘文秀。这孙可望天生机灵，很善于揣摩张献忠的心思，再加上自身也确实有能力，处理任何事情都是井井有条，滴水不漏，所以格外受张献忠器重，被列为长子。后来，张献忠封孙可望为平东将军，李定国为安西将军，艾能奇为定北将军，刘文秀为抚南将军，这四人同为张献忠义子，彼此皆以兄弟相称，张献忠的部下都尊称这四人为“帅主”。
张献忠战死后，这四人自四川经贵州，进入云南。他们招降世守云南三百余年的原明朝黔国公沐天波，进而控制了整个云南。此时他们又恢复自己本来姓氏，自封王号：孙可望自称“平东王”、艾能奇称己为“定北王”、李定国则称“安西王”、刘文秀号“抚南王”。这四人不分伯仲，实力相当。孙可望心大，很想成为众诸侯之盟主，但李定国偏偏不服气，很多事上都与孙可望对着干。这让孙可望很是不爽，很想找个机会把李定国给收拾了，从而树立自己的权威。
一次在演武场上，在全军面前，孙可望以李定国对自己不敬为借口，下令将其责打一百军棍。事后，孙可望还想玩玩“恩威并施”的政治手腕，亲自到李定国家中，好言相劝。原本都是一方诸侯，谁也强不过谁，谁也低不过谁，没有绝对的压制他人的实力，玩“恩威并施”结果只会恰恰相反。孙可望在李定国家中的拙劣表演，极大地刺激着李定国，他将此视为“奇耻大辱”，内心涌动着更大的仇恨。不久以后，这两人都降了永历政权。孙可望被封为“秦王”，李定国被封为“公爵”。一是嫌自己爵位低，不服，二是想让孙可望难堪，李定国对永历帝称：“我等无尺寸功，何敢受朝廷之封！”这一招，将了孙可望一军，这孙可望对爵位受也不是，不受也不是，两人之间的矛盾与仇恨从此更大了。
总体来讲，李定国的能力并不在孙可望之下，但孙可望始终对李定国百般压制。而李定国取得桂林大捷后，孙可望很是妒忌。李定国因有政治资本，对孙可望的压制，反抗得比以往更为坚决。孙可望终于忍不住下了杀心。他约李定国到沅州喝酒，企图在酒宴上一举干掉李定国。不料未等他动手，便走漏了消息。李定国长叹：“本欲共图恢复，今忌刻如此，安能成功！”后率部前往广西。孙可望杀人不成，恼羞成怒，他获密报，李定国驻兵柳州，遂派冯双礼率三万精兵企图偷袭。不料李定国烧粮草而走，回师击败追兵。
孙可望自投入永历政权，仗着自己的实力，一向飞扬跋扈，把持朝政。一度甚至做起了皇帝的美梦，他授意手下，逼永历“禅位”给他。后虽由于朝中其他势力的联合阻挠，未获成功。但他仍一意孤行，陷害忠良，为所欲为，自设内阁，自铸大印。永历八年三月，永历帝因惧孙可望加害，传密旨，令李定国统兵入卫。但消息泄露，孙可望大怒，与部下马吉翔、庞天寿等密谋，以永历的名义，下达旨意，把参与其事的以大学士吴贞毓为首的十八人全部判为斩立绝。行刑之日，吴贞毓等十八人面不改色，赋诗以明心志。
翰林院检讨蒋乾昌诗云：“奸臣祸国从来惨，志士成仁自古愁；十载辛勤为报国，孤臣百折思忧时。”
大学士吴贞毓诗云：“……击奸未遂身先死，一片丹心不肯休！”
最后这十八人向在场众官员拱手道：“我们去了！中兴大事就交付各位了。但各位都要忠于朝廷，切不可附庞天寿、马吉翔卖国，我们虽死犹生！”说完，引颈受刑。观者无不垂泪泣涕。
顺治十三年三月，李定国奉永历密诏，突袭安隆府，击败孙可望部，奉迎永历帝，前往云南，以昆明为“滇都”。永历帝以护驾有功封李定国为晋王、刘文秀为蜀王，其他有功人员都一一得到封赏。
孙可望吃了大亏，很是不甘心，于次年（永历十一年，1657年）八月，率全部兵马共计十余万，开赴云南，欲与李定国决一死战。谁料刘文秀、马惟兴与白文选等已与李定国约为内应，临战时，阵前倒戈，孙大败而逃。到三水时，随从人员仅剩二百余人，至贵州时，孙可望左右皆叛，随从仅仅骑兵十余人。刘文秀、白文选率兵追赶，孙可望感到自己此时已是穷途末路，无奈之下，只好降了清。
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