吴三桂北伐，第一个目标便是贵州，这里是他传统的势力范围，当地军政官员几乎全部归顺。
吴三桂命胡国柱留镇云南，而他亲自率部夺取贵州，于康熙十二年十二月二十八日赶到贵阳。此之前，在贵州提督李本琛的配合下，马宝已先行入城。
贵州提督李本琛是甘肃西宁人，原明朝总兵官高杰的外甥。他原先是总督洪承畴的部下，官至游击。明亡后，弘光政权大学士史可法推荐他为总兵，隶属高杰。后来，高杰被李定国杀害，便任命他为提督，统其部属。顺治二年，豫亲王多铎南征，李本琛率所部十余万人降清，以原职随大军渡江。平定江南后，他回到北京，被划入汉军正黄旗。顺治十年，他随洪承畴再次南下，协助洪经略五省。顺治十二年，加右都督，充任左标提督总兵官。顺治十四年，随洪承畴攻取贵州。顺治十六年，经洪承畴推荐，被任命为贵州提督，特加太子太保衔，以示朝廷的恩宠。在吴三桂主政云贵后，两人关系较为密切。当吴三桂辞请云贵之职时，此人还特地向朝廷上疏，陈述吴三桂功绩，恳请朝廷继续留任吴三桂。
作为贵州的军事长官，李本琛的归顺，不仅极具军事意义，政治上也有重大影响。吴三桂一到贵阳，就封他为“贵州总管大将军”之职。
随李本琛之后，贵州巡抚曹申吉也投了吴三桂。此人是山东安丘人，于顺治十二年中进士。先授庶吉士，再改授内翰林院国史院编修，充任日讲官。此后，又外任多职，至康熙六年被提升为礼部侍郎，九月调任吏部右侍郎，次年，外放贵州巡抚之职。
除上述两人之外，黔西镇总兵官，辽东人王永清也叛清投吴。有赖于这些人的鼎力配合，吴三桂取贵州，可谓兵不血刃。
康熙十三年（1674年）开始，吴三桂正式称“周王”，废弃康熙年号，改周王元年。同时将原有清朝货币回炉重炼，自铸新币，名曰“利用通宝”。
云贵原本就是吴三桂的地盘，控制这两地，严格上说并不能算是什么胜利。吴三桂深知这一点，没有犹豫，继续挥师北上。他先派马宝、张国柱等由贵州进军湖南。令王屏藩进川，再攻陕西。马宝所部从镇远进入湖南境内，到达清浪卫，逼近沅州（湖南芷江）。此处是贵州进入湖南的要地。在此之前，湖广总督蔡毓荣，曾派彝陵总兵徐治都、永州总兵李芝兰等率兵增援，但两部兵马迟迟未到。此时沅州只有总兵崔世录所部，形势危急。康熙帝紧急指示，要桑峨领兵火速赶往沅州，一定要守住沅州。但吴军神速，未等清廷援军赶到，便一举攻克沅州，总兵崔世录被俘。此一战，清军在澧州（澧县）与辰州（沅陵）之间的交通线完全被切断。
面对吴军的迅猛攻势，驻防长沙的偏沅巡抚卢震临敌怯战，擅自放弃长沙，退往岳州。康熙帝大怒，命拿下卢震治罪。为防止吴军攻武昌，康熙帝命都统觉罗朱满，领兵赶往武昌，加强防守，令其坚守不出。
在康熙帝的严厉督促下，清军向荆州集结。前锋统领硕岱部，于康熙十三年正月二十四日抵达荆州。护军统领伊尔度齐、护军统领额司泰，分别于二月初一日、初二日率部到达荆州。二月初六日，又有都统觉罗巴尔布，率部抵达荆州。此后康熙帝命令他们拨出部分兵力，加强常德（今仍名）的防御。卢震虽然私自放弃长沙，不过吴军却未能及时赶到，所以此时，此地仍在清军之手。长沙是武昌咽喉之地，又为武冈（今仍名）、宝庆（邵阳）州郡水陆要道，且接壤粤西，清军没有丢失此地，真是造化。
吴三桂大军于正月十二日从贵阳开拔，二十日至镇远。他命总兵杨宝应进攻常德，而此人的父亲杨遇明正住在城内。杨遇明是锦州人，与吴家算是故交。他在明朝时一直做到守备之职，后来降清。先被任命为山东莱州游击，后因军功升至副将。顺治十二年，升任湖广常德镇总兵官。康熙元年，调任广东新安镇，不久就被提拔为广东提督。康熙九年五月，他告老还乡，在常德安家。而杨宝应在吴三桂藩下时，曾任云南知府。吴三桂起兵后，他被任命为总兵官。这次攻打常德，有其父亲做内应，打得十分顺手，一举拿下。守城军士死的死，逃的逃。知府翁应兆，最终选择归顺吴三桂。
二月初八，吴三桂命夏国相率部攻打常德以北的澧州。不过等他们赶到时，发现城头竟然挂着和他们一样的旗帜。正当他们纳闷时，只见一“斥候”骑马飞奔而出，这才知道，此地守军竟盼了他们许久，如今终于等到他们。而同时清军提督桑峨、总兵周邦宁率部赶到澧州城外，眼见城内城外，已是合兵一处，他们自知不是对手，只得先行退回荆州，向朝廷求援。
拿下澧州，吴军张国柱率部攻克衡州（衡阳市），然后进攻长沙。偏沅巡抚卢震逃走后，长沙副将黄正卿、参将陈武衡也不想留在此地，但无奈他们是军人，没法像行政官员卢震那样，容易找借口，所以只得留下守城，但兵力薄弱。吴军已抵城下，城内军士惶恐不已，士气低落，屡有开小差者。康熙帝命吏部、兵部传达他的旨意：“逆贼吴三桂虚声恫吓，以致巡抚卢震弃地潜逃，已行拏究。湖南文武各官仍能保百姓，固守地方，允称尽职，事平之日，从优加典。”
皇帝的话说得很动听，意思就是，只要你们能守住，必有重赏。要在平时，这帮大兵定能被感动得热泪盈眶。可现在如此危急的孤城之际，封赏的承诺，能起多大的作用？可能大家想的更多的，是到时有赏，是否还有命领？
吴三桂大军就在眼前，且正是用人之际。黄正卿、陈武衡这俩难兄难弟，一合计，还是吴老板更靠谱。索性心一横，决定跳槽，他们向吴军献了城池。
此番吴军收获不小，不但兵不血刃地取得长沙这块战略要地，并且原本配属长沙清军的兵船，也都全归了他们。吴三桂的大将张国柱与夏国相进驻长沙。常德、长沙，扼湖湘之险，当水陆之冲。两城一失，战略优势瞬时转到了吴三桂一方。
打仗有时也和打牌一样，有顺风顺水之势。吴军于二月间，日夜兼程，突然杀至（辰州）城下。守城的清军见孤立无援，选择了投降。
三月初，吴军大将吴应期与张国柱以水陆大军并进，攻打洞庭湖之滨重镇岳州。大概“兵不血刃”是件很爽的事，这次他们先期就派人秘密潜入城内，进行策反。和参将李国栋谈妥条件，对方把岳州献了出来。
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