终于还是败了，吴三桂死后，吴集团不可逆转地陷入大溃败中，主力尽数退入云贵。
云贵是清军最后的目标，也是吴集团最后的诺亚方舟。
康熙十九年（1680年）三月，将军赵良栋奏请以湖广、广西、四川满汉大军分三路进取云贵。约期八月底，诸路齐进，直捣云南。康熙帝同意他的建议，开始调配军队。
失去云贵，吴集团迎来的将是彻底的覆灭。困兽犹斗，康熙帝深知，清军面对的将是最血腥最残酷的战斗。以往各个战场上，一些皇室贵胄们所表现的散漫、没有进取心，没有担当，让康熙帝既气愤又心有余悸。面对这最后的战斗，他开始犹豫起来，是不是该改一改祖制，让能者上，而让庸才靠边。
考虑再三，康熙帝决定，将顺承郡王勒尔锦、康亲王杰书、察尼等王贝勒都调回北京。回京后，勒尔锦、察尼及已故的尚善等王贝勒及其有关的一批将领都受到了严厉处分。
新任命的统帅如下：
第一路即中路，统帅为“定远平寇大将军”贝子章泰。他是饶余亲王阿巴泰之孙、博和托之子。顺治八年（1651年）封镇国公，同年晋封固山贝子。九年，袭父爵，仍为贝子。吴三桂叛后，随大将军贝勒尚善，参赞军务，以敢战善计谋屡立战功。康熙十八年十一月，康熙帝命安亲王岳乐解印回京，即以章泰接替岳乐，命为“定远平寇大将军”。
随后康熙十八年十二月，湖广总督蔡毓荣被任命为“绥远将军”，总辖常德、武冈等处所有各省调拨官兵及湖广全省绿营兵马。总督董卫国、周有德、提督桑额、赵赖、周卜世，俱听其节制。湖南现有文武官员听其遴选，携赴军前调用。有功者，可具疏奏闻，论功行赏，如有临阵退缩、运粮违误者，副将、知府以下各官即以军法从事，副将以上各官，可指名飞章参劾。此路大军都到湖南沅州集结，由镇远一路取贵州。
第二路统帅为赖塔，他是额驸康果礼第四子。吴三桂叛时，他以都统被授为“平南将军”。先至浙江平叛，后至福建、广东等沿海地区驻防，屡次立下战功，为康熙帝所赏识。于康熙十九年（1680年）九月授为“征南大将军”，统领广西满汉大军及选取驻广州清军精锐、原属平南王藩下的部分官兵，由广西南宁出师，速取云南。
第三路统帅为“勇略将军”赵良栋。他以“勇略茂著，操行廉洁”，深得康熙帝的欢心，于康熙十九年正月末，授予云贵总督仍兼将军，统领四川与陕西满汉及绿营兵，由四川分两路进兵，先取遵义，后进贵州。
此番征讨云贵，清廷共调满汉官兵合计四十余万，这差不多是清廷整个武装力量的半数了。康熙帝考虑到云贵山地多的地理特征，指示行军作战皆由绿营步兵居前，满骑继后。他启用汉官蔡毓荣征云贵，由他节制汉兵先进。
兵力上，清廷处于绝对优势。由于接连遭受重创，吴集团此时的兵力只剩下十多万。在康熙十四年时，留守云南的郭壮图竟因兵员紧张，不得不“括庄民为兵”。
经过充分准备，康熙十九年九月二日，清军各路大军，如期进剿。湖南一路的统帅，大将军章泰奏报：他所属部队已在沅州完成集结，决定由蔡毓荣等带领绿营兵，兵分三路，于九月十二日从沅州出发。他本人将率满汉兵于十八日随后启行，共取贵州。康熙帝批准此计划。同时通知广西、四川各将军、总督等出征将官，“俱令如期速行剿贼。”
清军即将发动总攻之时，却出了个意外。原本已平定的四川，又发生了叛乱。四川的叛乱是为了牵制清军，本意还在于保住云贵。主谋是郭壮图，他派胡国柱、马宝、王会、高启隆、夏国相等将领，突袭了四川的清军。原本吴军已明显处于劣势，被清军打得只有招架之功。但正因如此，清军也放松了警惕，以致于吴军偷袭得手，连续攻占泸州、叙州、永宁、建昌、仁怀等地。原本已降清的谭洪、彭时亨等将领，又率部再次叛清。夔州府百姓也随之而叛，谭洪率众至巫山，据守万县。
四川形势的反复，让康熙帝非常震惊，他除了敕令四川当地驻军平叛，还从进攻云贵的大军中，紧急抽调出部分满汉军对付叛乱。他派徐治都等将官会同将军噶尔汉等部，速赴夔州，执行剿贼任务。另遣将军王进宝等前往镇守战略要地保宁，兼守汉中诸处。谭洪、彭时亨在攻占永宁诸处之后，又攻陷涪州，两军合而为一，进至保宁附近地区，切断四川清军后勤通道。康熙帝派遣陕西总督哈占速增援保宁，但哈占以兵力不足为由，再请援兵。康熙帝指示护军统领佟佳等速往应援，甘肃巡抚、提督分兵固守略阳（陕西略阳）、阳平各处。四川大好局面，竟被如此搞砸，康熙帝痛斥守川诸将畏怯瞻顾，不竭力剿御所致。
四川的再度叛乱，显然打乱了从四川进军云贵的战略计划。出征云贵的赵良栋部，被改了任务，专力于平息谭洪等人的叛乱。好在清军兵力充沛，康熙帝两手同时抓，督令章泰、蔡毓荣、赖塔等仍按原定日期出师。
康熙十九年（1680年）九月十二日，蔡毓荣部自沅州率先出师。沅州靠近贵州东部的湖南境内，有一河，名沅水（贵州境内段称沅河），可从沅州直通贵州镇远。清军便借助这条水道，迅速进入了贵州境内。在同后继部队大将军章泰部会合后，他们一起向镇远进发。守城的吴军将领张足法、杨应选等，没有选择抵抗，赶在清军到达的前一天夜里，悄悄撤退。清军于十月十二日接收了镇远府城，派出轻骑兵西追，收复偏桥（镇远西）等地。
康熙帝以七百里加急，将指令发到镇远。他指示：“镇远至贵阳，道平坦，料贼不守贵阳，必据鸡公背、铁索桥诸处。各将帅、大臣等，务同心协力，以济大事，速取贵阳，即分兵取遵义。”他同时特别提醒诸将：遵义是叛军的后路，突入四川的吴军，势必退归。因此，在川的各将领要乘势长驱，荡平疆圉。他还要求赖塔等部，统领广西满汉大军，速进云南。
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