这次大屠杀的抓手是蓝玉。
蓝玉是定远（今安徽定远）人，为人勇悍有才略。常遇春、徐达死后，他成了朝中数一数二的大将，“数总大军，多立功”。
洪武二十一年，蓝玉立下了平生最大一次功绩，他率领十五万大军，追击蒙古军队，一直追到捕鱼儿海，大获全胜。这一次战役，明军抓获脱古思帖木尔的次子地保奴、嫔妃公主等一百二十三人，又追获吴王朵儿只、代王达里麻及平章以下官属三千人、男女七万七千余人，并宝玺符敕金牌金银印诸物、马驼牛羊十五万余，焚甲仗蓄积无数。
捕鱼儿海战役是北元政权在明朝开国后遭到的最大失败，也是明朝对北元取得的最具决定意义的一战。这一战北元精锐皆尽，从此一蹶不振，没有力量与明朝正面较量于北方，对明王朝不再是一个直接的威胁。
消息传到京师，朱元璋大喜过望，立刻遣使劳军，谕中比蓝玉为卫青、李靖，回朝后立刻晋封蓝玉为凉国公。
所谓福兮祸之所依，这场大胜使蓝玉成为洪武后期第一功臣，也使蓝玉成为朱元璋眼中最大的钉子。正是这场为明王朝扫除了后患的关键性战役，使朱元璋感觉蓝玉的存在不再那么必要了。同时，蓝玉身上的毛病却使他日复一日地不安。
蓝玉虽然能力强功劳大，却性格粗豪，为人不谨。朱元璋杀了那么多人，仍然没给他足够的警醒，他仍然一路立功，一路惹事。他出征打仗，随便侵占战利品，“私藏珍宝驼马无算”，又“尝占东昌民田，御史按问，玉执御史，捶而逐之”。随便圈占民田，有关官员受理此事，居然被他痛打。
这次北征归来，夜至喜峰关，关吏没有及时打开关门迎纳，他便纵兵毁关而入。在回朝途中，他又奸污投降的北元妃子，致妃子羞愤自缢而死。回朝之后，蓝玉“犹不悛，侍宴语傲慢，在军擅黜陟将校，进止自专”。这一切，都使在丧失长子之后心情极度抑郁的朱元璋，把他列为屠杀名单上的第一位。
据朱元璋后来公布的罪状，蓝玉被捕，是因为“谋反”。据说洪武二十六年（公元1393年），蓝玉密遣亲信，暗中联络景川侯曹震、鹤庆侯张翼、舳舻侯朱寿、东莞伯何荣、后军都督府同知祝哲、中军都督府同知汪信等，密谋策划造反，定在洪武二十六年二月十五日朱元璋外出举行籍田礼时起事。据说这些密谋被锦衣卫的特务侦知，朱元璋先发制人，于洪武二十六年二月初八将蓝玉逮捕。被捕后第三天，即将蓝玉处死。
杀蓝玉只是朱元璋计划中的第一步。他随即将此案扩大化，以蓝党为罪名，把一大批淮西老将及其子弟加以牵连诛杀。整个蓝案总共大约杀了二万人，包括二公、十二侯、二伯。二公是凉国公蓝玉，开国公常升；十二侯为景川侯曹震、鹤庆侯张翼、会宁侯张温、普定侯陈桓、东川侯胡海、舳舻侯朱寿、宣宁侯曹泰（军将曹良臣之子）、怀远侯曹兴、西凉侯濮玙（军将濮英之子）、东平侯韩勋（韩敬之子）、全宁侯孙恪（统军元帅孙兴祖之子）、沈阳侯察罕（海西侯纳哈出之子）；二伯是徽先伯桑敬（秦淮冀元帅桑世杰之子）、东莞伯何荣。过了一年，颍国公傅友德、定远侯王弼也追坐蓝党赐死。又过一年，宋国公冯胜也以蓝党罪名被杀。
其他被杀的重要人物还有吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文、都督黄辂、汤泉、马俊、王诚、聂纬、王铭、许亮、谢熊、汪信、萧用、杨春、张政、祝哲、陶文、茆鼎等十余人。
经过这次大屠杀，整个勋臣队伍，只剩了耿炳文及郭英二人。“及洪武末年，诸公、侯且尽，存者惟（耿）炳文及武定侯郭英。”活跃于政治舞台的淮西勋贵势力被完全铲除了。朱元璋的心到此才彻底放了下来。
蓝玉案的处理是非常残酷的。蓝玉被剥皮而死，并将其皮传示天下各省。
蓝玉之皮，到明朝末年还存放在四川：“初献贼入蜀王府，见端礼门楼上奉一像，公侯品服，金裴，人皮质，头与手足俱肉身。讯内监云：‘明初凉国公蓝玉，蜀妃父也，为太祖疑忌，坐以谋反，剥其皮，传示各省。自滇回蜀，王奏留之。’”这一案的其他官员，大多数也都是受凌迟之刑而死的。
这反映出越到晚年，朱元璋的生活中就越缺乏乐趣。只有杀人时，他的心里会舒服些。每杀一个人，他的心就放宽一些：毕竟人死不会复生，少一个人，就少了一份威胁。他痴迷于使他人遭受不幸而获得满足，这是反社会型人格的重要特征。
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