大西王朝建立的第二年，军事上就出现了败势。春，明将曾英突破川东防线，进入四川，攻占了重庆。张献忠忙派刘文秀反攻，亦被曾英打了个大败。不久，明朝将领先后占领了四川东部和南部的綦（qí）江、宜宾等重镇，逐步开始向川西平原蚕食。
一开始，张献忠尚不以为然。胜败乃兵家常事，近二十年间，他曾经无数次走投无路，不也是过来了吗？他毫不慌张，派出人马，四出征伐。
可是很快，张献忠就发现不对劲了。他面对的不仅仅是明朝正规军的进攻，更可怕的是他陷入了人民战争的汪洋大海。在大西政权的统治下，历史教科书上难以见到的现象出现了——对起义者的再起义。看到张献忠出现败势，四川各地在富家大户和原地方官的领导下，纷纷起来。
拥众据城邑，保村落，驻山谷，拒险寨者不可胜数。
凡献忠所选府、州、县官，有到任两三日即被杀害，甚至有一县三四月内连杀十余县官者。虽重兵威之，亦不能止也。
清人彭遵泗著《蜀碧》更载：
蜀民共起，杀伪守牧令判等官。贼所破郡县置守牧令判等官，缉捕百姓。时四方兵大起，民之荼毒未尽者，斩木揭竿，纠集杀贼。一时伪官或刺于庭，或生畀之火，或投之于水，几于殆尽。
在南充，原举人邹简臣，潜与顺庆豪杰倡义，建“中兴”赤帜于江浒，数日众至十余万，军声大振。贼卷甲遁，恢复顺庆十余城。渠县进士李含乙，永川刁、古二族，顺庆谯、冯二姓，潼川杨先志、林时泰，詹州陈铁脚，岳池刘武举俱起义兵。
川西原明朝军官朱化龙“敛兵自守”，也割据一方。黎州土司十六岁的马京起兵反抗，“得兵万余，恢复雅黎”。在张献忠实际控制区内的百姓也纷纷起义，起义兵斩伪令者，所在皆是。后来竟弄到这样的地步，成都百里外，櫌锄白梃，皆与贼为难。
越来越多的人踊跃参加官军。《蜀警录》载：“曾英至重庆，驻兵江上。招集难民入伍，舳舻百里，旌旗蔽江。”明军势力迅速壮大起来。
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